图1：AIM 研究设计（队列1/队列2）
表皮生长因子受体（EGFR）突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）的常见驱动基因，最常见表现形式为19del和21 L858R突变，这类突变对EGFR-TKIs治疗敏感，患者可以从一代到三代EGFR-TKIs靶向治疗中获得良好的生存获益。除常见突变外，EGFR罕见突变包括18外显子G719X突变、20外显子S768I突变、21外显子L861Q突变、以及20外显子插入突变等，占所有EGFR突变的10%-15%。由于我国人口基数庞大，因此虽然罕见突变发生率没那么高，但是罕见突变的患者群体数量仍然很多。相较于常见突变，EGFR-TKIs在罕见突变NSCLC患者中疗效较差，并且由于EGFR罕见突变临床发生率较低且对EGFR-TKIs敏感性存在广泛异质性，相关临床证据较少，导致罕见位点的靶向药的开发和突破很艰难，因此这类患者群体的最佳治疗方案仍然是未满足的医疗需求。阿美替尼作为中国自主研发的强效第三代EGFR-TKI，在EGFR罕见突变患者中已有多项数据公布。本期循证之旅将为您呈现阿美替尼在EGFR罕见突变患者群体中已发表的相关研究数据与病例报道。
研究数据 1
Safety and efficacy of aumolertinib treatment in patients with advanced NSCLC harboring uncommon EGFR mutations: Cohort 2
评价阿美替尼治疗EGFR非经典突变的晚期NSCLC患者安全性和疗效的开放、多中心II期临床研究（AIM研究）：队列2
作者：Wenfeng Fang, Qing Bu, et al（中山大学附属肿瘤医院）
发表平台：2022 ESMO ASIA. Abstract 373P
背景介绍
EGFR-TKIs对罕见EGFR突变的NSCLC患者的疗效较差。该研究旨在探索第三代EGFR-TKIs阿美替尼治疗EGFR罕见突变NSCLC患者的疗效和安全性。
研究介绍
2021年2月-2022年5月期间，该研究（研究设计图如下）队列2共招募20名患者，其中16名患者进行了影像学评估。此次只报道数据相对成熟的队列2数据（除20ins之外的EGFR非经典突变）。10例患者中观察到肿瘤相对基线的缩小，ORR 50%，DCR 100%。在基因型亚组分析中，主要罕见突变G719X、L861Q、S768I和其他基因型，ORR分别为53.8%和33.3%。AE发生率为93.75%，部分患者发生了肌酸激酶（CK）升高。CK的亚组分析中，0、1-2和3级或更高级别CK升高患者ORR分别为40%、50%和57.1%。其中3例通过辅酶Q10的治疗实现了CK降低，辅酶Q10的中位治疗持续时间为3个月，CK降低的平均百分比为63%。
研究结论
AIM研究作为首个探索阿美替尼针对EGFR罕见突变疗效的前瞻性研究，此次报道的数据为EGFR罕见突变阳性（除20ins外）的NCSLC患者提供了兼具高效和安全性的新用药选择。
研究数据 2
Safety and Efficacy of Aumolertinib Treatment in Patients with advanced NSCLC Harboring uncommon EGFR Mutations: Cohort 2 updated
阿美替尼治疗EGFR罕见突变的晚期NSCLC患者的安全性和疗效性研究（AIM）:队列2更新
作者：W-F. Fang, Q. Bu, L. Zhang, et al（中山大学附属肿瘤医院，广西医科大学附属第一医院等）
发表平台：2023 WCLC P2.09-07
背景介绍
此次更新了AIM研究队列2的数据。
研究介绍
图2：AIM 队列2 更新疗效数据（ORR/DCR/PFS）
纳入EGFR罕见突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。患者接受阿美替尼单药治疗(165mg, po, qd)。主要终点是安全性。次要研究终点ORR、DCR、PFS和OS。
共纳入20例患者，其中17例纳入疗效分析集(数据截止日期2023年3月31日)。中位年龄58岁(42 ~ 73岁)，52.9%为女性。总体ORR、DCR、中位PFS分别为47.1%、100%、11.8m。亚组分析中，G719X、L861Q、S768I以及其他基因型的ORR分别为50%和33.3%。其中8例发生G719X突变，6例发生L861Q突变，2例发生S768I突变，其他突变包括L747P/S、V774M、H773L等。未发现新的安全信号或问题。
研究意义
图3：AIM 队列2 更新 PFS 生存曲线
AIM研究作为首个中国三代EGFR-TKI治疗罕见突变的前瞻性研究，其疗效优异，安全性可控，为三代EGFR-TKI治疗罕见突变带来高级别循证证据。
病例报告 3
Aumolertinib-based comprehensive treatment for an uncommon site of EGFR exon 20 insertion mutations with multiple metastases non-small cell lung cancer: a case report
1例以阿美替尼为核心综合治疗罕见位点EGFR 20外显子插入突变伴全身转移非小细胞肺癌的病例报告
作者：邓友君（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院）
发表平台：SCI医学期刊《Anti-Cancer Drugs》
背景介绍
EGFR 20外显子插入突变作为EGFR突变的一种罕见突变亚型，临床上主要有EGFR-TKI、化疗、ICI等疗法。然而，这些疗法的疗效并不令人满意。阿美替尼是中国自主研发的第三代EGFR-TKI，在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中均显示出优异的疗效和安全性。
病例介绍
图4：病例报告3 胸部CT 疗效变化
一名年轻患者（38岁），患有罕见位点 (763_764insFQEA) EGFR20外显子插入突变的晚期NSCLC，患者全身多处转移，肿瘤负荷大，预后极差。采用以阿美替尼为核心的综合治疗方案， PFS 10个月，治疗期间患者疼痛完全缓解，生活质量大幅提高，能够自理。原发肺病灶自始至终控制良好，疗效评价均为PR。肝转移灶出现寡进展后，应用局部射频控制良好，病灶不再增大。后来，患者返回当地医院继续治疗，后因“贫血”死亡，具体原因不明。
病例结论
此病例中，年轻患者、多发转移和 EGFR 20外显子插入突变都是预后较差的因素。显示出阿美替尼有潜力成为治疗 EGFR 20外显子插入突变NSCLC的优选。
病例报告 4
Two non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with brain metastasis harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) G719X and L861Q mutations benefited from aumolertinib: two cases report and review of the literature
阿美替尼治疗晚期EGFR G719X伴L861Q罕见突变的非小细胞肺癌脑转移患者：两例病例报告及文献回顾
作者：李林（江西省肿瘤医院）
发表平台：SCI医学期刊《Heliyon》
背景介绍
EGFR突变NSCLC患者容易出现脑转移，且预后不良，携带罕见突变的脑转移患者更是缺乏治疗选择。在此，我们报道了两例阿美替尼治疗EGFR G719X/L861Q罕见突变伴脑转移的NSCLC患者。
病例介绍
患者1：女性，48岁，因持续性咳嗽及血痰就诊，诊断为IVB期低分化腺癌伴脑转移。基因检测结果显示EGFR 18 (G719D)和21(L861Q)外显子突变。给予患者培美曲塞+洛铂联合阿美替尼(110 mg QD)，同步全脑放疗(42 Gy/7)治疗。全脑放疗结束后，继续给予培美曲塞+铂类+贝伐珠单抗+阿美替尼110 mg四药联合方案，患者胸部病灶及脑部病灶均较前缩小。截至目前，患者无进展生存期为13个月，仍继续使用阿美替尼治疗。
患者2：女性，66岁，诊断为右肺腺癌(T3N2M1) IVB期伴骨、肝、脑全身多处转移，基因检测显示EGFR 18 (G719A)和21(L861Q)外显子突变。患者在阿法替尼联合放疗治疗失败后，采用阿美替尼联合局部放疗治疗。随访复查胸部CT及脑MRI显示肺部病变部分缓解，脑内多发病灶减少，脑水肿减轻。继续使用阿美替尼单药治疗，影像学随访未见疾病进展。阿美替尼治疗的PFS时间为13个月。
病例结论
此病例中，两例患者均显示出阿美替尼对EGFR 18 (G719X)和21(L861Q)外显子突变的伴脑转移NSCLC患者具有良好的治疗效果。阿美替尼治疗EGFR罕见突变NSCLC的研究正在进行中，这可能为这些患者的治疗提供更好的依据。
病例报告 5
Exceptional Response to Aumolertinib in an Advanced NSCLC Patient With Rare EGFR Exon20 V774M and S768I Mutations
阿美替尼一线治疗晚期EGFR exon20 V774M/S768I复合突变NSCLC患者的病例报道
作者：T. Tao（蚌埠医学院第一附属医院，胸外科）
发表平台：2023 WCLC. EP12.01-37
背景介绍
大多数EGFR 20外显子突变是框内插入/重复，且聚集在EGFR激酶结构域C-螺旋之后的loop区( Ala767-Val774 )。既往研究表明，EGFR 20外显子突变NSCLC患者对目前EGFR-TKIs或化疗的敏感性较低。第二代EGFR-TKI阿法替尼已被证明对复杂的罕见EGFR突变如H773L/V774M或G719X/S768I有效，但同时伴随更多的不良反应，如腹泻和皮疹。阿美替尼是一种新型第三代EGFR-TKI，具有较好的安全性和有效性。
病例介绍
1例52岁女性患者(从不吸烟)于2020年3月确诊为ⅢA期NSCLC并接受手术治疗。手术过程中，发现纵隔淋巴结和胸膜转移，导致手术无效。术后活检病理证实为ⅣA期( pT4N2M1a )肺腺癌，二代测序(NGS )证实存在EGFR exon20 V774M / S768I复合突变。
考虑到患者身体机能和对不良反应的耐受性，2020年4月开始使用阿美替尼(110 mg,qd)一线治疗。1个月后复查胸部CT显示左肺肿瘤明显缩小，最佳疗效为PR，一线治疗PFS为11个月。而后，左肺原发病灶未见复发，但头颅MRI显示颅内转移，疾病进展，患者行全脑放疗1个月。放疗结束后2个月，肺和脑部病灶均出现进展。根据疾病进展情况，给予阿美替尼联合安罗替尼治疗，疗效评估为SD。后续患者返回当地，未再返回我院。电话随访发现，患者继续服用阿美替尼联合安罗替尼至2022年7月去世。总生存期(OS)为28个月。
病例结论
此病例是阿美替尼应用于EGFR V774M /S768I突变(单药治疗PFS:11个月)的首次报道，为这些复杂突变患者的潜在治疗方案提供了有意义的见解。
EGFR罕见突变的患者往往对传统的治疗手段反应有限或无效，有极大的治疗需求尚未满足。因此EGFR罕见突变的治疗具有重要的临床意义，其治疗策略目前仍在不断探索中。本期循证之旅呈现了阿美替尼在EGFR罕见突变患者群体中已发表的相关研究数据与病例报道，均提示阿美替尼在此类人群中极具治疗潜力。此外，今年WCLC大会也将公布阿美替尼针对罕见突变的辅助治疗数据，该研究回顾性纳入8例罕见突变患者，接受阿美替尼辅助治疗，1年DFS率100% ，2年DFS率80%，这也是首个第三代EGFR-TKI辅助治疗罕见EGFR突变的研究数据，提示阿美替尼在罕见EGFR突变NSCLC术后辅助治疗中同样具有良好的疗效和安全性。随着相关研究的不断深入和技术的不断发展，阿美替尼有望为EGFR罕见突变患者带来更好的治疗效果和生存预后。
